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中科院微生物研究所劉宏偉團隊闡明抗老年癡呆猴頭菇二萜生物合成網(wǎng)絡(luò),構(gòu)建“非天然”活性二萜工程菌

發(fā)布時間:2021-10-09

鳥巢烷型二萜化合物具有獨特的5-6-7三環(huán)骨架的物質(zhì),這類物質(zhì)具有廣泛的生物學(xué)活性,包括抗病毒、抗炎、腫瘤細(xì)胞毒活性等,其中最為引人關(guān)注的是這類物質(zhì)的神經(jīng)營養(yǎng)作用。鳥巢烷型二萜在自然界中僅發(fā)現(xiàn)于少數(shù)幾個屬的大型真菌中,包括猴頭菌屬Hericium、鳥巢菌屬Cyathus、肉齒菌屬Sarcodon等。發(fā)現(xiàn)于猴頭菌中的erinacine A被證明可以抑制ROS介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、激活神經(jīng)生存的信號通路、促進神經(jīng)生長因子的合成和神經(jīng)細(xì)胞突觸的生長。鳥巢烷型二萜有望開發(fā)成為治療神經(jīng)退行性疾病的新型藥物。然而鳥巢烷二萜的獲取阻礙了針對這類分子的深入成藥性評價,合成生物學(xué)的發(fā)展為其大規(guī)模制備提供了可能性。

圖片關(guān)鍵詞

圖為猴頭菇二萜生物合成網(wǎng)絡(luò)與組合生物合成

中國科學(xué)院微生物研究所劉宏偉研究團隊長期致力于活性鳥巢烷二萜的發(fā)現(xiàn),活性機制和生物合成研究,相關(guān)研究成果發(fā)表Angew. Chem. Int. Ed.、J. Biol. Chem.、Eur. J. Med. Chem.、J. Antibio.Food Chem等刊物。在揭示了鳥巢烷二萜生物合成基因簇及鳥巢烷二萜環(huán)化酶EriG的功能的基礎(chǔ),本文實現(xiàn)了在釀酒酵母中重新構(gòu)筑鳥巢烷二萜的生物合成途徑,完成了22個不同結(jié)構(gòu)鳥巢烷二萜的產(chǎn)生菌株構(gòu)建,產(chǎn)率最高可達(dá)112.1 mg/L;以同源基因簇的對比分析為線索,發(fā)現(xiàn)并闡明了三個簇外相關(guān)基因(eriM、eriOeriP)的功能;揭示了由FAD依賴的氧化酶EriM催化形成烯丙醛的過程,烯丙醛的形成觸發(fā)串聯(lián)邁克爾加成-消除反應(yīng)進而形成了具有顯著神經(jīng)營養(yǎng)活性的分子erinacine A。隨后還原酶EriB作用于自發(fā)反應(yīng)中間體erinacine B而形成還原產(chǎn)物erinacine C。

同時,基于糖基轉(zhuǎn)移酶EriJ、脫氫酶EriHFAD依賴的氧化酶EriM的底物雜泛性,設(shè)計構(gòu)建了產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)非天然類似物的菌株。新結(jié)構(gòu)物質(zhì)也展現(xiàn)出對PC12細(xì)胞的神經(jīng)營養(yǎng)活性,這些新結(jié)構(gòu)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)也將為構(gòu)效關(guān)系分析提供物質(zhì)基礎(chǔ),為新藥開發(fā)提供了先導(dǎo)分子。

上述研究成果已于20219月在藥學(xué)一區(qū)TOP期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上發(fā)表,中國科學(xué)院微生物研究所真菌學(xué)國家重點實驗室博士生馬柯(現(xiàn)北京大學(xué)博士后)為該論文的第一作者,劉宏偉研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點研發(fā)計劃課題等項目的經(jīng)費支持。

文章信息:Acta Pharmaceutica Sinica B2021;11(9):2945e2956

 

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